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Dialyse von A bis Z

Weich­macher

... nicht mehr ganz so weich, wie einmal gedacht!

Wer hat sich noch nicht darüber geärgert? Alte Dokumente, Zeugnisse und Zeitungsausschnitte, die man vorsorglich in transparenten Prospekthüllen aus PVC gesichert hatte, verlieren nach langer Aufbewahrungszeit ihre Brillanz, zudem sind Buchstaben und Abbildungen auch dann auf der Hülle zu lesen, wenn man das Dokument vorher entfernt hat. Die Ursache dafür sind in der Hülle befindliche Weichmacher, die meist aus den Chemikalien Phthalsäure- oder Adipinsäureester bestehen. Aufgrund ihrer Beschaffenheit sind diese in der Lage, Tintenpartikel aus der Schrift von Dokumenten zu extrahieren, auf der transparenten Hülle abzulagern und damit sichtbar zu machen. Moderne Prospekthüllen bestehen daher nicht mehr aus PVC/Phthalat, sondern aus Polypropylen. Letzteres garantiert als Folienmaterial seine Flexibilität auch ohne Weichmacher.

Grafische Darstellung

Abb. 1  Rezeptoren auf der Oberfläche von Zellmembranen biologischer Zellen wechselwirken u.a. mit Hormonen wie den Sexualhormonen Östrogen oder Testosteron. Diese Bindung führt zur Stimulation einer Signalkette, die Gene und Proteinsynthese beeinflussen. Weichmacher aus der Gruppe der Phthalate sind wegen ihrer 3D-Ähnlichkeit mit Sexualhormonen ebenso in der Lage diese Signalkette zu stimulieren und werden daher „exogene Hormone“ oder „endokrine Disruptoren“ genannt.

Auch für viele Medizinprodukte, wie beispielsweise Beutel, nutzt man Polyvinylchlorid (PVC) wegen seiner ausgezeichneten Eigenschaften. Die mechanische Stabilität garantiert bei versehentlichem Fallenlassen die Unversehrtheit des Produkts, seine Beständigkeit bei großen Temperaturunterschieden erlaubt den Einsatz in verschiedenen Klimazonen, und bei Beuteln und Schläuchen lässt die klare Transparenz den Blick ins Innere zu.

Dabei hat Polyvinylchlorid eigentlich eine spröde, harte Konsistenz. Beutel und Schläuche werden erst durch den Zusatz von Weichmachern geschmeidig und biegsam. In weichem PVC sind meist zehn bis 50 Prozent Phthalate oder deren Derivate, die klassischen Weichmacher für PVC, enthalten. Weichmacher sind Mitglieder einer ganzen Familie von chemischen Molekülen. Ihre chemische Struktur, ihr Molekulargewicht und damit die Kettenlängen ihrer Estergruppen können sehr verschieden sein. Beschreibt man klinische Wirkungen von PVC mit seinen Weichmachern, muss daher sehr präzise unterschieden werden, welche Weichmacher im Grundmaterial PVC vorliegen.

Das Problem mit Weichmachern

Weichmacher lagern sich bei der Herstellung von entsprechenden Medizinprodukten zwischen die Molekülketten des PVC ein. Sie lockern dadurch dessen Gefüge. Mit dieser nicht durch eine chemische Bindung stabilisierten Einlagerung geht eine Aufdehnung der PVC-Struktur einher. Weichmacher sind daher in der Lage, wegen der fehlenden chemischen Bindung und trotz ihrer geringen Flüchtigkeit, aus dem Produkt zu entweichen. Bei den oben beschriebenen Dokumenten können so Tintenpartikel aus Texten herausgelöst oder bei Medizinprodukten Weichmacher von kontaktierenden Körperflüssigkeiten aufgenommen und im Körper verteilt werden.
Man versteht schnell, dass sich auf der Grundlage dieser Beobachtungen viele Fragen wie folgt formulieren lassen:
Warum werden heute Derivate der Molekülfamilie „Phthalat“ in der öffentlichen und medizinischen Diskussion disqualifiziert?
Warum hat die Europäische Union in 2005 einige dieser Phthalate, darunter DEHP/DOP, DBP, BBP und DIBP, als fortpflanzungsschädigend eingestuft?
Warum hat die Europäische Chemikalien Agentur (REACH) die oben genannten Substanzen sogar als „Substanzen mit hohem Risikopotential“ eingestuft (SVHCs: substances of very high concern)?

Kurze Antworten auf diese Fragen sollen hier gegeben werden. Die oben genannten Weichmacher (BBP, DBP, DEHP und DIBP) sind Substanzen, die wegen ihrer dreidimensionalen chemischen Struktur – der Chemiker nennt dies „Konformation“ – auch „exogene Hormone“ genannt werden, obwohl sie natürlich keine Hormone sind. Warum? Diese Weichmachermoleküle können, analog zum Sexualhormon Östrogen, an die gleichen Rezeptoren auf den Zellmembranen binden. Sie lösen durch diese Bindung ähnlich wie Östrogen eine Signalkaskade aus (Abbildung 1), die in das Hormonsystem des Körpers eingreifen und Stoffwechselvorgänge steuern kann. Mittlerweile sind diese Beobachtungen Grundlage vieler wissenschaftlicher Untersuchungen und Thema aktueller Publikationen geworden. Es ist daher einzusehen, dass die EU als Konsequenz daraus diese Weichmacher seit 2005 in Kinderspielzeug verboten hat, da sie unter Umständen über den Speichel von Kindern in deren Organismus gelangen können. Weiterhin rät die EU bei der Anwendung von bestimmten Weichmachern zur Vorsicht, besonders bei Schwangeren und Dialysepatienten. Die chemische Industrie hat seit einigen Jahren bereits entsprechend darauf reagiert. Die BASF in Ludwigshafen, als einer der führenden Hersteller von Weichmachern, hat DEHP seit mehr als zehn Jahren nicht mehr im Programm und bietet chemische Alternativen dazu an.

Die Antwort der chemischen Industrie

Der Anwender von Medizinprodukten steht einem Dilemma gegenüber: Er möchte den für Medizinprodukte hervorragend geeigneten Kunststoff PVC einsetzen, muss aber mit den oben beschriebenen Problemen der klassischen Weichmacher leben. Was kann man hier tun? Die chemische Industrie ist um Lösungen nie verlegen. Sie nutzt zwei Strategien, mit denen die Bindung an den Rezeptor umgangen werden kann. Es gelingt, indem man mit einer chemischen Modifikation das Weichmachermolekül so vergrößert, dass es nicht mehr an den Rezeptor mit seiner spezifischen 3D-Struktur binden kann (Abbildung 2). Durch Einbringen von längeren Molekülketten oder zusätzlichen funktionellen Gruppen werden die Kunststoffe wie TOTM (b) oder DEHT (c) gewonnen. Diese sind größer als die herkömmlichen Weichmacher und so voluminös, dass sie nicht mehr an den Hormonrezeptor binden können. Folglich sind sie auch nicht mehr in der Lage, über den Rezeptor entsprechende Signale auszulösen. Ein zweiter Weg ist mit dem Weichmacher DINCH (Di-isononyl-cyclohexan) gelungen. Das Molekül wird chemisch sowohl vergrößert als auch mit einem molekularen „Haken“ versehen (d). Die im Molekül DINCH vorhandene Cyclohexan-Struktur hat – im Gegensatz zur scheibenförmigen Benzolstruktur von DEHP – Ecken und Kanten, ist somit physikalisch im PVC-Gerüst gebunden und nicht mehr extrahierbar. Damit kann es auch nicht mehr an den Hormonrezeptor zu binden. TOTM, DEHT und DINCH werden aus diesem Grund in Schlauchsystemen in der Dialyse, besonders in pädiatrischen Systemen, mittlerweile routinemäßig eingesetzt.

Grafische Darstellung

Abb. 2  Weichmachermoleküle wie DEHP (a) binden an Rezeptoren wegen der dreidimensionalen Strukturähnlichkeit mit Sexualhormonen und stimulieren Signalketten. Die EU schätzt sie daher in der Behandlung von Heranwachsenden, stillenden Müttern und Dialysepatienten als riskant ein. Diese Bindung und damit ihre Wirksamkeit kann verhindert werden, wenn durch Veränderung der 3D-Struktur von Weichmachern die Bindung an Rezeptoren vermieden wird (b-d).

Fazit

Die herkömmlichen Weichmacher in PVC-Kunststoffen für die Medizintechnik wie die Phthalate DEHP, BBP oder DBP sind als „exogene Hormone“ oder „endokrine Disruptoren“ anzusehen. Sie können wegen ihrer östrogenähnlichen 3D-Struktur an die Rezeptoren für Sexualhormone binden und Signalketten im Organismus auslösen. Der vielseitige Kunststoff PVC kann ohne hormonähnliche Signale dann weiterhin in Medizinprodukten genutzt werden, wenn alternative Weichmacher eingesetzt werden. Diese dürfen nicht als „exogene Hormone“ agieren oder nicht an Hormonrezeptoren binden. Beispiele dafür sind DINCH, TOTM und DEHT.

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