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Apherese

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Qualitäts­sicherung Lipo­protein-Apherese

Qualitäts­sicherung in und um die Lipo­protein-Apherese (LA), Teil 1

Die Kontrolle der Lipoproteine Low Density Lipoprotein (LDL) und Lipoprotein(a) [Lp(a)] sind essenziell in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Die Lipoprotein-Apherese ist ein extrakorporales Blutreinigungsverfahren zur wirksamen Senkung der Blutplasmaspiegel von LDL und Lp(a), wenn eine adäquate Therapie mittels diätetischer und medikamentöser Maßnahmen nicht ausreichend ist. Obwohl die Lipoprotein-Apherese eine Behandlungsmethode ist, die besondere personelle und technische Anforderungen stellt, fehlt bisher eine spezifische Richtlinie zur Qualitätssicherung der LA. Es existieren jedoch relevante Regelwerke, die in Bezug auf die Qualitätssicherung bei der Anwendung der LA zu berücksichtigen sind oder ergänzend herangezogen werden können.

Diese sind das Medizinproduktegesetz1 mit den ergänzenden Verordnungen wie der Medizinprodukte-Betreiberverordnung (MPBetreibV)2 und der Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung3, die Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses „Methoden vertragsärztliche Versorgung“ sowie Empfehlungen der ärztlichen Berufsverbände wie der Apheresestandard 2003 der Deutschen Arbeitsgemeinschaft Klinische Nephrologie e.V.4 Auf Initiative von sechs medizinischen Fachgesellschaften wurde im April 2012 das Deutsche Lipidapherese-Register initiiert, um Daten zur Qualitätssicherung bundesweit zu erheben. Neben den genannten Punkten sind aber auch generelle Anforderungen an die durchführenden Zentren wie auch an die Aphereseanbieter bei der Absicherung der Qualitätssicherung zu nennen. Die Anforderungen für die Zentren sowie für die Anbieter werden später in diesem Artikel im Einzelnen genannt.

1 Relevante Regelwerke und das Deutsche Lipidapherese-Register

Medizinproduktegesetz

Das Medizinproduktegesetz regelt das in den Verkehr bringen und das Betreiben von Medizinprodukten in Deutschland. Es setzt die europäische Richtlinie 93/42/EWG über Medizinprodukte in deutsches Recht um und stellt somit den Rechtsrahmen für die Herstellung, Konformitätsbewertung, den Vertrieb und das Anwenden von Medizinprodukten in Deutschland bereit. Gemäß dem Medizinproduktegesetz dürfen nur Medizinprodukte, die das CE Zeichen tragen, in den Verkehr gebracht werden. Anforderungen an das Betreiben und Anwenden von Medizinprodukten sind hauptsächlich in den §§ 4, 6 und 14 festgelegt, beziehend auf die entsprechenden Rechtsverordnungen.

Anfuehrungszeichen

Kriterien der Qualitätssicherung bei der LA-Apherese
gilt es seitens der Anwender und auch der Systemanbieter zu erfüllen.

 

Medizinproduktebetreiberverordnung (MPBetreibV)

Die Medizinproduktebetreiberverordnung ist eine das Medizinproduktegesetz ergänzende Rechtsverordnung und detailliert die Anforderungen des Betreibens und Anwendens von Medizinprodukten. Sie fordert Maßnahmen des Betreibers für eine störungsfreie und sichere Anwendung von Medizinprodukten. Die Geräte zur Lipoprotein-Apherese fallen unter die besonderen Regelungen der §§ 5 und 6 der
MPBetreibV.

Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung

Diese Rechtsverordnung ergänzt das Medizinproduktegesetz, indem es das Erfassen und Melden von Vorkommnissen regelt. Unter einem Vorkommnis ist ein Ereignis zu verstehen, das zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustandes eines Patienten oder einer anderen Person geführt hat und im Zusammenhang mit der Anwendung eines Medizinprodukts aufgetreten ist. Sollte es sich um ein schwerwiegendes Vorkommnis handeln, so besteht eine Anzeigepflicht beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM).

Richtlinie nach G-BA

Der gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) ist eine durch das Sozialgesetzbuch V etablierte Institution und ist das oberste Beschlussgremium der gemeinsamen Selbstverwaltung der Ärzte und Krankenkassen. Er bestimmt in Form von Richtlinien den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) und legt damit fest, welche Leistungen der medizinischen Versorgung von der GKV erstattet werden. Darüber hinaus beschließt der G-BA Maßnahmen der Qualitätssicherung für den ambulanten und stationären Bereich des Gesundheitswesens.

Die Lipoprotein-Apherese bzw. LDL-Apherese ist eine durch den G-BA anerkannte Methode, für die Qualitätssicherungsmaßnahmen gefordert werden. Es werden insbesondere systematische Methoden der Verlaufsdokumentation der Erkrankung gefordert, wie die Laborwerte, Arzneimitteltherapie und Nebenwirkungen. Bei Anwendung der Therapie zur Behandlung der isolierten Lipoprotein(a)-Erhöhung sind zusätzlich Angaben zur progredienten kardiovaskulären Erkrankung einschließlich der Nachweise der Progredienz notwendig. Weiterhin wird im Falle der Lipoprotein(a)-Apherese eine systematische Auswertung vom G-BA gefordert, was über das Deutsche Lipidapherese-Register gesichert werden soll.

Über die Richtlinie „Methoden vertragsärztliche Versorgung“ wird vorgeschrieben, dass nur Verfahren in der LA verwendet werden dürfen, die eine Absenkung des Ausgangs-LDL-Wertes vor Apherese um 60% je Behandlung bei höchstens sechs Stunden Behandlungsdauer erreichen. Kann dies nicht nachgewiesen werden, so kann eine Kostenübernahme abgelehnt werden.

Apheresestandard 2003

Der Apheresestandard wurde durch die medizinische Fachgesellschaft „Deutsche Arbeitsgemeinschaft für klinische Nephrologie e.V.“ erarbeitet. Hier werden Definitionen und Indikationen mit Empfehlungen von Methoden und Qualitätskriterien bezogen auf die Krankheitsbilder als Orientierung für Ärzte und Verantwortliche im Gesundheitswesen bereitgestellt. Im Fokus stehen die klinische Wirksamkeit der Verfahren und Kriterien der Erfolgskontrolle der Einzelbehandlung als notwendige Anforderungen an die Qualitätssicherung. Der Standard gibt detaillierte Empfehlungen in Bezug auf notwendige personelle und technische Voraussetzungen, um eine adäquate Apheresetherapie durchführen zu können.

Deutsches Lipidapherese-Register (DLAR)

Auf Initiative von sechs medizinischen Fachgesellschaften besteht seit April 2012 das DLAR und bietet bundesweit eine vereinheitliche Dokumentation der Daten. Das Register wurde in der Ausgabe Nr. 5 von Spektrum der Dialyse & Apherese bereits vorgestellt. Ziel des DLAR ist es u.a., die durch die G-BA Richtlinie „Methoden vertragsärztliche Versorgung“ geforderten Daten systematisch, einheitlich und in hoher Qualität zu erheben. Dies ermöglicht den Aufbau einer starken Evidenzlage über den Nutzen der Lipoprotein-Apheresetherapie, wenn möglichst alle Anwender diese Gelegenheit erkennen, nutzen und sich an der Datenerhebung beteiligen.

2 Generelle Anforderungen der Qualitätssicherung

2.1 Anforderungen an das durchführende Zentrum der LA

Um sowohl die gesetzlichen Anforderungen an das Betreiben und Anwenden des aus Medizinprodukten bestehenden Systems zur Lipoprotein-Apherese als auch den Anforderungen des G-BA in Bezug auf die vertragsärztliche Versorgung und den Empfehlungen der Fachgesellschaften zu genügen, sind Maßnahmen der Qualitätssicherung in Zentren für die LA erforderlich. Folgende personelle und technische Voraussetzungen sind im Rahmen der Qualitätssicherung in einem Zentrum, das LA durchführt, zu gewährleisten:

  • Fachliche Befähigung zum Ausführen und Abrechnen von Blutreinigungsverfahren muss im ambulanten Bereich gegeben sein, im stationären Bereich wird vom verantwortlichen Arzt einschlägige Erfahrung mit Blutreinigungsverfahren verlangt
  • Ausgebildete Ärzte und Pflegepersonal mit Erfahrung im Umgang mit extrakorporalem Kreislauf und dessen Komplikationsmöglichkeiten
  • Eine regelmäßige Anwendung sowie ein regelmäßiger Einsatz der LA ist empfehlenswert, um die Anwendererfahrung bzw. Erfahrung im Prozess der Beantragung der Kostenübernahme durch die regionalen Lipidkommissionen zu sichern
  • Kontinuität der Anzahl der Anwender der LA im Zentrum ermöglichen
  • Verschiedene Verfahrenstypen (Vollblut- und Plasmabehandlung) zur LA anbieten, um den unterschiedlichen Anforderungen der Patientenprofile gerecht werden zu können. Profilkriterien, die bei der Auswahl des LA-Verfahrens berücksichtigt werden müssen, sind u.a. das extrakorporale Volumen, die Ausgangsblutwerte, das Eliminationsprofil, die Verträglichkeit des Patienten
  • Regelmäßige lipidologische Weiterbildungen für die Bewertung des jeweiligen Krankheitsverlaufs unter LA sind zu empfehlen
  • Räumliche, technische und hygienische Voraussetzungen müssen erfüllt sein
  • Zusätzlich zur Ersteinweisung des LA-Systems Teilnahme an Trainings und Fortbildungen der LA-Anbieter zur sachgerechten Anwendung
  • Interne Dokumentation jeder Apheresebehandlung
    • mit Produktbezug, dazu gehört die Dokumentation der eingesetzten Chargen- oder Seriennummer
    • hinsichtlich des Erreichens der Zielparameter (Behandlungsvolumen, Lipoproteinwerte)

Anfuehrungszeichen

Erfahrungsaustausch zwischen Anwendern, systematische Marktbeobachtung und
das Berücksichtigen der
Anforderungen der Anwender ist die
Grundlage für optimale Produktanwendungen.

 

2.2 Anforderungen an den LA-Anbieter

  • Lieferung qualitativ hochwertiger Medizinprodukte, welche die einschlägigen Bestimmungen und aktuellen gültigen technischen Standards einhalten und mit dem CE-Zeichen gekennzeichnet sind
  • Bereitstellung der erforderlichen Informationen und Services hinsichtlich Installation, Wartung, Anwendereinweisung und -training, damit der Betreiber/Anwender die Anforderung der MPBetreibV erfüllen kann
  • Erbringung der Dienstleistungen durch qualifiziertes und speziell trainiertes Personal in den entsprechenden Bereichen wie technischer Service, Anwendungsberatung und Vertrieb
  • Unterstützung des Erfahrungsaustausches zwischen Anwendern sowie zwischen Anwendern und Anbietern durch Seminare und Workshops
  • Aufrechterhaltung eines systematischen Verfahrens zur Reklamationsbearbeitung, das ein Verfahren zur Marktüberwachung (Vigilance) einschließt
  • Systematische Marktbeobachtung [Post-Market-Surveillance (PMS)] mittels eines etablierten Verfahrens und eines PMS Plans für die Lipoprotein-Apherese, um die Sicherheit und Leistung der Produkte zu beurteilen
  • Erfassung der Anforderungen der Anwender an das Produkt und Berücksichtigung dieser Anforderungen bei Produktweiterentwicklungen, um die Leistung und Sicherheit des Produkts zu verbessern
  • Sachliche, korrekte und aktuelle Produktinformationen bereitstellen
  • Umfassende und verständliche Gebrauchsanweisungen zu den verwendeten Medizinprodukten und den Verfahren der LA bereitstellen
  • Bereitstellung von sachdienlichen Informationen auch über telefonische Hotlines, vor allem bei akuten, dringenden und eiligen Fragen des Anwenders

3 Sicherung der technischen Leistungsfähigkeit

3.1 Zielwerte durch die Behandlung erreichen

In der Ausgabe Nr. 3 von Spektrum der Dialyse & Apherese wurde der LDL-Zielwert für Hochrisikopatienten von unter 70 mg/dl beschrieben, der als Richtlinie der Europäischen Gesellschaften für Kardiologie (ESC) und Atherosklerose (EAS) 2011 veröffentlicht wurde.5 Für Lipoprotein(a) wird vom EAS consensus panel ein Wert von unter 50 mg/dl für Hochrisikopatienten empfohlen (nachzulesen in Ausgabe 8).6 Mit dem Anstreben dieser Zielwerte wird eine Stabilisierung oder, wenn möglich, sogar eine Regression der Atherosklerose verfolgt, um den Hochrisikopatienten vor kardiovaskulären Ereignissen zu schützen.

Diese Zielwerte bedeuten bei der Apheresebehandlung, dass man den Mittelwert im zeitlichen Verlauf zwischen den Behandlungen betrachten muss (Abb. 1).

Graphische Darstellung

Abb. 1 Wöchentliche Apherese-Behandlung7

 

Im Verlauf steigt die LDL-Konzentration nicht gleichmäßig an, sondern steigt in den ersten Tagen nach der Behandlung verstärkt und danach nicht mehr so rasant an. Es gibt verschiedene Formeln, die dies unterschiedlich berücksichtigen. Die Formel nach Kroon et al. ist eine gute Näherung, die man in den meisten Fällen von schwerer Hypercholesterinämie zur Ermittlung des zeitlichen Mittelwertes einsetzen kann.8

Formel nach Kroon et al. zur Berechnung der LDL-Konzentration gemittelt über die Zeit bei Lipoprotein-Apheresetherapie:9

[LDL]Mittel = [LDL]min + 0,73 ([LDL]max – [LDL]min)

Bei gleichmäßigem, linearem Anstieg wäre der Faktor 0,5 statt 0,73.

Es bleibt jedoch anzumerken, dass bei sehr hohen Ausgangswerten wie z.B. bei der homozygoten Ausprägung der Familiären Hypercholesterinämie und/oder hohem Körperblutvolumen (große, schwere Personen) das Erreichen des Zielwertes nicht gelingt. Hier gilt, was generell gilt: „The lower the better“ oder „Weniger ist mehr“.

3.2 Wie kann man die LA-Behandlung individuell optimieren, um die Zielwerte zu erreichen?

3.2.1 Das Behandlungsvolumen

Ein zu behandelndes Blut- bzw. Plasmavolumen wird bei der LA oft als Richtgröße und manchmal auch als Therapieziel definiert. Wie ist das zu verstehen?

Generell sind die von den Anbietern angegebenen Behandlungsvolumina als grobe Richtwerte zu verstehen, denn die Angabe ist immer ein Vielfaches des Körperblutvolumens, das je nach angewendeter Formel Körpergewicht, -größe und Geschlecht mit einbezieht, nicht aber die Ausgangswerte (mäßig erhöht oder sehr stark erhöhtes LDL?) und nicht den gewünschten Zielwert (< 70 mg/dl) berücksichtigt. Schettler et al. veröffentlichten 2013 ihre Erfahrungswerte, die zeigen, dass das von den Anbietern empfohlene Behandlungsvolumen generell immer um das 1,3-fache erhöht werden kann. Sie beschreiben dies als einen ersten Schritt in der optimierten individualisierten Apheresetherapie.10

Das behandelte Volumen ist ein entscheidendes Kriterium, wie viel LDL und Lp(a) abgesenkt werden. Die Absenkrate, die nach einer Behandlung erreicht wird, kann ein besserer Richtwert für das Behandlungsvolumen der nächsten Behandlung sein. Ist die Absenkung nicht ausreichend erreicht, sollte man das Behandlungsvolumen der folgenden Behandlung erhöhen. Ist dies nicht mehr möglich (Behandlungszeit wird zu lang oder andere Blutwerte wie z.B. Fibrinogen oder HDL würden zu stark mit einem Mal abgesenkt werden), kann man die Behandlungsfrequenz erhöhen bei gleich bleibendem oder sogar etwas verringertem Behandlungsvolumen.

3.2.2 Die Behandlungsfrequenz

In Deutschland wird die LA meist wöchentlich durchgeführt, manchmal auch nur zweiwöchentlich oder aber häufiger im Wechsel von ein- bis zweimal wöchentlich oder auch bis zu zweimal wöchentlich.

Anfuehrungszeichen

Erfahrungen im Zentrum und ein stabiler Anwenderkreis im Umgang mit verschiedenen Verfahrenstypen sichert eine optimal individualisierte LA-Behandlung.

 

3.2.3 Das LA-Verfahren

Auch die Auswahl des eingesetzten Verfahrenstyps kann sich individuell unterschiedlich auf die Reduktionsrate auswirken. Daher ist es von Vorteil, wenn verschiedene LA-Verfahrenstypen zur Auswahl stehen und das einzusetzende Verfahren unter Berücksichtigung des speziellen Patientenprofils ausgewählt werden kann (s. 2.1 Anforderungen an das durchführende Zentrum).

Unter diesem Aspekt haben Julius et al. die Empfehlung mehrere Verfahrenstypen in einem Zentrum zur Verfügung zu haben 2013 publiziert.11

3.2.4 Die Behandlungsgeschwindigkeit

Auch die Behandlungsgeschwindigkeit kann sich je nach Verfahren auf die Effektivität der Behandlung auswirken.

Bei Verfahren, deren Eliminationsmechanismus z.B. auf Adsorption beruhen, kann die Blut- bzw. Plasmageschwindigkeit und somit die Kontaktzeit mit dem Adsorbermaterial ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Lipidreduktion spielen.

Hierzu haben Wendler et al. in einer multizentrischen Studie 2003 Reduktionsraten in Abhängigkeit der Blutflussgeschwindigkeit verglichen und eine Abnahme der Effektivität mit zunehmenden Geschwindigkeiten gezeigt.12

Jedoch bleibt eine isolierte Betrachtung der Absenkrate eine eher eingeschränkte Betrachtungsweise. Prinzipiell soll über Langzeit die klinische Besserung des Patienten im Vordergrund der Bewertung der Effektivität der Apheresebehandlung stehen.

3.3 Was muss bei den Blutproben bei der LA beachtet werden, damit die Daten aussagekräftig sind?

Ziel der LA ist es, das LDL und das Lp(a) je Behandlung soweit zu senken, dass die mittleren LDL- und Lp(a)-Spiegel den Zielwert erreichen und dass die Absenkung des LDL mindestens 60% beträgt. Was sollte bei der Blutprobenentnahme bedacht werden?

3.3.1 Verdünnungseffekte bei der LA Behandlung

Während der LA kommt es verfahrensabhängig zu Verdünnungseffekten im Blut, insbesondere durch die Volumenkompensation mit Infusionslösung zu Beginn der Behandlung und dann der Rückgabe des extrakorporalen Volumens mit Hilfe von Kochsalzlösung am Behandlungsende, aber auch durch die kontinuierliche Gabe von Zitrat-Lösung zur Antikoagulation.

Mögliche Verdünnungseffekte können über die Bestimmung des Hämatokritwertes (Hkt) gut erfasst werden und es sollten immer Hämatokrit-korrigierte Nach-Apherese-Werte ermittelt werden. Der Konzentrationswert des Lipoproteins nach Behandlung kann mit Hilfe der Formel von Otto et al. über den Hämatokritwert (Hkt) vor und nach der Behandlung korrigiert werden.13

Formel nach Otto et al. zur Berechnung der Hkt-korrigierten Konzentration des Lipoproteins nach Behandlung:14

Korrigierte Konzentration nach Behandlung =
gemessener Wert x (1-Hkt(nach)) / (1-Hkt(vor)) x Hkt(vor) / Hkt(nach)

 

Der Praxisverbund Rostock bietet auf seiner Homepage einen Kalkulator an, in den man die Werte des Lipoproteins sowie des Hämatokrits jeweils vor und nach der Behandlung eingibt und die korrigierten Werte direkt berechnet werden.

Screenshot - Foto des Bildschirminhaltes

Abb. 2 Screenshot der Homepage Praxisverbund Rostock: Kalkulator nach Otto et al. zur Berechnung des Hkt-korrigierten Wertes nach Behandlung15

 

3.3.2 Die Probenentnahme

Bei der Probenentnahme nach der Behandlung sollte berücksichtigt werden, dass auch hierbei Verdünnungseffekte am Abnahmeort bestehen. Die Probenentnahme sollte daher nach der vollständigen Beendigung der Blut- bzw. Plasmarückgabe aus dem „arteriellen“ Gefäßzugang der Behandlung erfolgen, nicht aus dem „venösen“ Gefäßzugang der Behandlung oder gar aus dem LA-System direkt.

Anfuehrungszeichen

LDL-Laborbestimmung:
Die Berechnung über die Friedewaldformel ist nur bei Triglyzeriden
von unter
400 mg/dl sinnvoll, ansonsten ist eine direkte Messung
von LDL notwendig.

 

3.3.3 Ungenauigkeiten bei der Laborbestimmung

Häufig wird LDL im Labor über die Friedewaldformel berechnet und nicht direkt gemessen.

Da ein Fünftel der Triglyzeride (TG) in die Berechnung mit eingeht, ist die Formel nur anwendbar, wenn die TG-Konzentration 400 mg/dl (4,6 mmol/l ) nicht übersteigt. Bei zu hohen TG-Werten liefert die Formel zur LDL-Berechnung ungenaue Werte. Dann empfiehlt sich eine direkte LDL-Laborbestimmung. Nach Behandlung kann der LDL-Wert so niedrig sein, dass eine Bestimmung aufgrund fehlender Genauigkeit im niedrigen Konzentrationsbereich einiger Labormethoden ungenau ausfallen kann. Das Labor kann Ihnen über die Art der LDL-Bestimmung und die Genauigkeit des ermittelten Wertes Auskunft geben.

Formel nach Friedewald zur Berechnung von LDL-Konzentration im Blut:

LDL-Cholesterin =
Gesamtcholesterin – HDL-Cholesterin – (Triglyzeride / 5)

 

Auch bei der Lp(a)-Bestimmung können Ungenauigkeiten durch die Heterogenität der Lp(a)-Isoformen (unterschiedliche Größe durch Variation der Kringle-Anzahl des Apo(a), s. Ausgabe 8) und der damit verbundenen Methodenvielfalt der Laborbestimmung auftreten.

Ausblick

Diese Übersicht hat Aspekte der Qualitätssicherung bei der LA mit den Schwerpunkten Indikation, Leistung des Apheresesystems und deren Messung betrachtet sowie Anforderungen an den Anwender und die Anbieter dargestellt. Die nächste Ausgabe wird sich mit Aspekten der Sicherheit in der Lipoprotein-Apherese befassen. Es wird auf Nebenwirkungen und unerwünschte Ereignisse eingegangen, die bei der LA auftreten können, und dem Umgang mit ihnen bzw. wie man mit einer entsprechenden Qualitätssicherung Vorfälle vermeiden kann.
Ab August können Sie außerdem die bisherigen Aphereseartikel als Sammelband bei Kaneka auf contact@kaneka.de bestellen.

Literatur:

  1. Medizinproduktegesetz in der Fassung der Bekanntmachung vom 7. August 2002 (BGBl. I S. 3146), das zuletzt durch Artikel 4 Absatz 62 des Gesetzes vom 7. August 2013 (BGBl. I S. 3154) geändert worden ist.
  2. Medizinprodukte-Betreiberverordnung in der Fassung der Bekanntmachung vom 21. August 2002 (BGBl. I S. 3396), die zuletzt durch Artikel 4 des Gesetzes vom 29. Juli 2009 (BGBl. I S. 2326) geändert worden ist.
  3. Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung vom 24. Juni 2002 (BGBl. I S. 2131), die zuletzt durch Artikel 3 der Verordnung vom 10. Mai 2010 (BGBl. I S. 555) geändert worden ist.
  4. Apheresestandard der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für klinische Nephrologie e. V. Mitteilungen der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Nephrologie, Band XXXI: 103-138, 2002, www.dgfn.eu/aerzte/apheresestandard.html (abgerufen am 02.07.2014).
  5. Atherosclerosis 217 S1-S44, 2011.
  6. Nordestgaard B.G. et al.; A Handbook for Clinicians, 2012.
  7. Forum Sanitas 1. Ausgabe 2012, 13-15.
  8. Kroon et al; Circulation 1996; 93:1826-35.
  9. siehe ebenda (8).
  10. Schettler et al.; Athererosklerosis Supplements 14 (2013):89-92.
  11. Julius et al.; Therapeutic Apheresis and Dialysis 2013; 17(2):179-184.
  12. Wendler et al.; Journal of Clinical Apheresis 2003;18:157-166.
  13. Otto et al.; Artificial Organs 2003; 27(12):1116-1122.
  14. siehe ebenda (13).
  15. „HK-Korrektur von Plasmabestandteilen nach Apherese“ www.praxisverbund-rostock.de/index.php/rostock-suedstadt-apherese/blut-rechner (abgerufen am 03.07.2014).
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