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Apherese

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Lipoprotein-Apherese

Stellenwert bei der Behandlung von Patienten mit hohen Lp(a)-Spiegeln

Lipoprotein(a) [Lp(a)] ist ein inzwischen international anerkannter Risikofaktor für arteriosklerotische Läsionen an den Koronar-, Hals- und Beingefäßen sowie an der Aorta mit entsprechenden klinischen Folgen.1-4 Bei Patienten, die einen erhöhten Lp(a)-Spiegel haben, wurden nicht selten mehrfache Gefäßeingriffe (z. B. koronare Stents) durchgeführt, ehe dieser Spiegel bestimmt wurde. Eine erhöhte Lp(a)-Konzentration im Plasma wird vererbt. Sie wird nicht durch Ernährungsfaktoren, durch die gängigen Lipidsenker (Statine können sogar zu einer weiteren Erhöhung von Lp(a) führen) oder durch körperliche Aktivität beeinflusst. Anstiege wurden bei Nierenfunktionsstörungen und bei einem Hormondefizit in der Postmenopause gesehen. Nikotinsäure wurde im Jahr 2013 wegen fehlender Wirksamkeit in Endpunktstudien und erheblichen Nebenwirkungen vom Markt genommen.

Vor dem Hintergrund des hohen Arteriosklerose-Risikos bei massiv erhöhten Lp(a)-Spiegeln hat der Gemeinsame Bundesausschuss im Jahr 2008 die Lipoprotein-Apherese (LA) als therapeutische Option zugelassen.5

Dabei sind zwei Voraussetzungen zu erfüllen:

  1. Überschreitung des (relativ hoch angesetzten; Normalbereich unter 30 mg/dl) Lp(a)-Grenzwerts von 60 mg/dl (bzw. bei Einsatz neuerer Messmethoden von 120 nmol/l; Normbereich hier <75 nmol/l),
  2. klinisch oder durch Bildgebung dokumentierter Progress einer arteriosklerotischen Gefäßerkrankung.

In seinem Beschluss hatte der Gemeinsame Bundesausschuss die Durchführung einer randomisierten prospektiven Studie gefordert, die jedoch von Ethik-Kommissionen nicht befürwortet wurde.

Effektivität der Lipoprotein-Apherese

Die Effektivität der LA bei Patienten mit stark erhöhten Lp(a)-Spiegeln bezüglich einer Absenkung kardiovaskulärer Endpunkte ist im Rahmen klinischer Beobachtungen eindeutig belegt.6,7 Dabei konnte von unserer Arbeitsgruppe erstmalig gezeigt werden, dass dieses Kriterium beim Vergleich der Situation vor Beginn der LA-Therapie mit der während der LA-Behandlung bei Patienten mit einer Erhöhung von Lp(a) deutlich besser ist als bei Patienten, die eine LA-Indikation allein wegen erhöhter LDL-Cholesterin-Spiegel haben.8

Im Jahr 2009 publizierte Frau Dr. Jaeger die erste retrospektive Auswertung bei 120 Patienten mit erhöhten Lp(a)-Spiegeln.9
Es konnte eine mehr als 80%ige Absenkung von größeren kardialen Ereignissen unter der LA-Therapie dokumentiert werden.

Pro(a)LiFe-Studie

Im Jahr 2013 wurde die prospektiv angelegte mulitzentrische Studie bei 170 Patienten [Pro(a)LiFe-Studie] mit dieser Indikation und extrakorporaler Therapie veröffentlicht.10 Auch hier wurde das Neuauftreten von kardiovaskulären Ereignissen um über 80% durch die extrakorporale Therapie vermindert.

Die LDL-Cholesterin-Werte zu Beginn der Apherese-Therapie lagen bei 98,6 mg/dl (2,56 mmol/l) unter medikamentöser Therapie (meistens Statine). Die mittlere Lp(a)-Konzentration vor Start der LA betrug 108,1 mg/dl. Eine einzelne LA-Sitzung senkte den Lp(a)-Spiegel akut um im Mittel 68,1% ab (Abbildung 1). Es kamen verschiedene LA-Methoden zum Einsatz, ein Unterschied zwischen diesen Methoden in Bezug auf die klinische Effektivität konnte nicht beobachtet werden.

Anfuehrungszeichen

Die Effektivität der LA bei Patienten mit stark erhöhten Lp(a)-Spiegeln bezüglich einer Absenkung kardiovaskulärer Endpunkte ist eindeutig belegt.

 

Im Jahr 2016 wurden dann die Daten zur fünfjährigen Beobachtung unter der LA-Therapie publiziert.11 154 (90,6%) Patienten wurden über diesen Zeitraum behandelt. Die mittlere jährliche Rate von kardiovaskulären Ereignissen, die in den beiden Jahren vor Beginn der LA-Therapie 0,58 ± 0,53 betrug, wurde während des fünfjährigen Behandlungszeitraums auf 0,11 ± 0,15 (p <0,0001) reduziert. Dabei ist bemerkenswert, dass im ersten Jahr der LA-Therapie noch deutlich mehr Ereignisse auftraten als in den folgenden Jahren.

Abb. 1 Wesentliche Ergebnisse der Pro(a)-LiFe Studie – Vergleich der Situation vor Beginn derjenigen LA-Therapie mit der während der extrakorporalen Therapie.

Rolle der Apolipoprotein(a)-Isoformen

Es ist bekannt, dass eine geringe Anzahl (≤22) von Kringeln IV Typ 2 des Apolipoprotein(a) mit einer erhöhten Konzentration von Lp(a) verknüpft ist. Die Kringel-Anzahl kann auf beiden Allelen (eins wird von der Mutter, das andere vom Vater vererbt) unterschiedlich sein. 95,3% der Patienten der Studie hatten mindestens eine kleine Apolipoprotein(a)-Isoform.11 Allerdings schlussfolgern die Autoren, dass nur die Lp(a)-Konzentration und nicht die Apolipoprotein(a)-Isoformen das kardiovaskuläre Risiko widerspiegeln. Damit kann für die Praxis keine Empfehlung zur Messung der Apolipoprotein(a)-Isoformen bei Hochrisikopatienten ausgesprochen werden. Eine ähnliche Aussage gilt auch für die Erfassung von Mutationen im Lp(a)-Gen.

Angina pectoris-Studie

Kürzlich wurde eine sehr interessante Studie veröffentlicht, bei der eine LA-Therapie (LIPOSORBER DL-75) über drei Monate mit einer Schein-Apherese (ebenfalls über drei Monate) bei Patienten mit refraktärer Angina pectoris und Lp(a)-Spiegeln über 50 mg/dl erfolgte.12,13
Jeder der 20 eingeschlossenen Patienten durchlief beide Therapiephasen, es wurde eine Randomisierung durchgeführt, mit welcher Therapie gestartet wurde. Zwischen beiden Phasen lag eine einmonatige Zwischenphase.

Die myokardiale Perfusionsreserve unter Stress wurde durch die LA deutlich verbessert. Das totale Wandvolumen der Karotiden wurde durch die dreimonatige LA vermindert. Das ist ein überraschender Befund – in der Erfahrung des Autors dieses Artikels ist schon eine Non-Progression ein Therapieerfolg. Die Angina pectoris-Symptomatik besserte sich im Vergleich zur Schein-Apherese deutlich, entsprechend nahm die körperliche Belastbarkeit der Patienten zu. Die Lebensqualität wurde verbessert, insbesondere im Hinblick auf die physische Komponente (Abbildung 2).

Diese Studie wurde sorgfältig geplant und durchgeführt, problematisch ist die niedrige Patientenzahl. Aber die klinischen Effekte sind bemerkenswert und sollten in der medizinischen Praxis Berücksichtigung finden.

Üblicherweise werden LA-Sitzungen in wöchentlichen Abständen durchgeführt. In Einzelfällen kann es – insbesondere, wenn trotz der extrakoporalen Therapie neue kardiovaskuläre Ereignisse aufgetreten sind – notwendig sein, die Patienten zweimal pro Woche zu behandeln.

Abb. 2 Ergebnisse der Angina pectoris-Studie mit LA bei Patienten mit hohen Lp(a)-Werten – Vergleich der LA-Therapie mit Schein-Apherese.

Medikamentöse Alternativen zur LA

PCSK9-Inhibitoren senken effektiv den LDL-Cholesterin-Spiegel. In Studien wurde eine ca. 20 bis 30%ige Absenkung von Lp(a) gesehen.14 Jedoch sind PCSK9-Hemmer im Hinblick auf Lp(a) bei dessen Erhöhung eher wirkungslos. In der Entwicklung ist ein Antisense Oligonukleotid gegen Apolipoprotein(a), das den Lp(a)-Spiegel über 80% absenken kann.15 Vor der Einführung dieses Präparats in die medizinische Praxis sind jedoch Langzeitdaten und Studien mit kardiovaskulären Endpunkten zu fordern, die bereits jetzt für die LA-Therapie vorliegen.

Schlussfolgerungen

  • Zur Zeit ist die LA die einzig verfügbare therapeutische Option zur effektiven Absenkung des – insbesondere bei einzelnen Patienten – extrem hohen Arteriosklerose-Risikos. Deutschland ist weltweit das einzige Land, in dem die LA für die Indikation „erhöhte Lp(a)-Werte“ generell zugelassen ist. Bei zahlreichen Patienten in der klinischen Praxis gelingt damit eine Durchbrechung der permanenten Notwendigkeit ständig neuer vaskulärer Eingriffe.
  • Die meisten LA-Methoden senken akut sowohl Lp(a) als auch LDL-Cholesterin ab. Es lässt sich nicht sicher entscheiden, welche Absenkung für die Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen entscheidender ist. Allerdings konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit hohen Lp(a)-Werten der Effekt auf die kardiovaskuläre Ereignisrate deutlich ausgeprägter ist als bei alleiniger Hypercholesterinämie. Eine spezifische LA-Methode für Lp(a) erwies sich als effektiv hinsichtlich der koronaren Arteriosklerose.16
  • Beim Vergleich der Lp(a)-Werte vor Beginn der LA-Therapie mit den Lp(a)-Konzentrationen vor den Apherese-Sitzungen wurde eine Absenkung um 16 bis 20% beobachtet. Ein solcher Effekt lässt sich für LDL-Cholesterin – zumindest über einen begrenzten Zeitraum – nicht belegen.
  • In einer britischen Pilotstudie wurde bei einem Vergleich mit einer Schein-Apherese die klinische Effektivität der LA bei Patienten mit hohem Lp(a) und refraktärer Angina pectoris eindrucksvoll nachgewiesen.
  • Die LA ist kosten- und personalintensiv, kann aber die Prognose von Hochrisikopatienten sehr eindrucksvoll verbessern.

Literatur:

  1. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, Boren J, Andreotti F, Watts GF, Ginsberg H, Amarenco P, Catapano A, Descamps OS, Fisher E, Kovanen PT, Kuivenhoven JA, Lesnik P, Masana L, Reiner Z, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Tybjaerg-Hansen A: Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J, 31:2844-53 (2010).
  2. Tselmin S, Muller G, Gelgaft E, Fischer S, Julius U: An elevated lipoprotein(a) plasma level as a cardiovascular risk factor. Atheroscler Suppl, 18:257-62 (2015).
    doi: 10.1016/j.atherosclerosissup.2015.02.038.:257-62.
  3. Tsimikas S: Lipoprotein(a): novel target and emergence of novel therapies to lower cardiovascular disease risk. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 23:157-64 (2016).
  4. Bucci M, Tana C, Giamberardino MA, Cipollone F: Lp(a) and cardiovascular risk: Investigating the hidden side of the moon. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 26:980-6 (2016).
  5. Bundesministerium für Gesundheit. Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Richtlinie Methoden vertragsärztliche Versorgung: Apherese bei isolierter Lp(a)-Erhöhung. BAnz, 138:3321 (2008).
  6. Emmrich U, Hohenstein B, Julius U: Actual situation of lipoprotein apheresis in Saxony in 2013. Atheroscler Suppl,18:215-25 (2015).
    doi: 10.1016/j.atherosclerosissup.2015.02.034.:215-25.:215-25.
  7. Heigl F, Hettich R, Lotz N, Reeg H, Pflederer T, Osterkorn D, Osterkorn K, Klingel R: Efficacy, safety, and tolerability of long-term lipoprotein apheresis in patients with LDL- or Lp(a) hyperlipoproteinemia: Findings gathered from more than 36,000 treatments at one center in Germany. Atheroscler Suppl, 18:154-62 (2015).
  8. von Dryander M, Fischer S, Passauer J, Muller G, Bornstein SR, Julius U: Differences in the atherogenic risk of patients treated by lipoprotein apheresis according to their lipid pattern. Atheroscler Suppl, 14:39-44 (2013).
  9. Jaeger BR, Richter Y, Nagel D, Heigl F, Vogt A, Roeseler E, Parhofer K, Ramlow W, Koch M, Utermann G, Labarrere CA, Seidel D: Longitudinal cohort study on the effectiveness of lipid apheresis treatment to reduce high lipoprotein(a) levels and prevent major adverse coronary events. Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 6:229-39 (2009).
  10. Leebmann J, Roeseler E, Julius U, Heigl F, Spitthoever R, Heutling D, Breitenberger P, Maerz W, Lehmacher W, Heibges A, Klingel R: Lipoprotein apheresis in patients with maximally tolerated lipid-lowering therapy, lipoprotein(a)-hyperlipoproteinemia, and progressive cardiovascular disease: prospective observational multicenter study. Circulation, 128:2567-76 (2013).
  11. Roeseler E, Julius U, Heigl F, Spitthoever R, Heutling D, Breitenberger P, Leebmann J, Lehmacher W, Kamstrup PR, Nordestgaard BG, Maerz W, Noureen A, Schmidt K, Kronenberg F, Heibges A, Klingel R: ProLiFe-Study G. Lipoprotein Apheresis for Lipoprotein(a)-Associated Cardiovascular Disease: Prospective 5 Years of Follow-Up and Apolipoprotein(a) Characterization. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 36:2019-27 (2016).
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  13. Khan TZ, Hsu LY, Arai AE, Rhodes S, Pottle A, Wage R, Banya W, Gatehouse PD, Giri S, Collins P, Pennell DJ, Barbir M: Apheresis as novel treatment for refractory angina with raised lipoprotein(a): a randomized controlled cross-over trial. Eur Heart J, 38:1561-9 (2017).
  14. Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS, Koren MJ, Blom D, Seidah NG, Honarpour N, Lira A, Xue A, Chiruvolu P, Jackson S, Di M, Peach M, Somaratne R, Wasserman SM, Scott R, Stein EA: PCSK9 inhibition-mediated reduction in Lp(a) with evolocumab: an analysis of 10 clinical trials and the LDL receptor’s role. J Lipid Res, 57:1086-96 (2016).
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