Anzeige

Dialyse von A bis Z

Heparin

Ein Blut­gerinnungs­hemmer, der eigentlich keiner ist.

Die Zirkulation von Blut außerhalb des Körpers ist unter normalen Bedingungen ohne die Anwendung eines gerinnungshemmenden Mittels schwer zu realisieren. Kein Wunder, dass der Suche nach einem optimalen Antikoagulans bis heute viele Bemühungen gelten. Ein Meilenstein für die erfolgreiche Routineanwendung der Dialysetherapie war die Entdeckung und Beschreibung des Heparins zu Beginn des 20. Jahrhunderts.

Noch zu Beginn der Dialysetherapie in den 1920er Jahren war der Blutegelextrakt Hirudin das Mittel der Wahl. Allerdings hemmte die nicht ausreichende Verfügbarkeit von Blutegeln seine weitgehende Verbreitung.

Die Lösung des Problems brachte seinerzeit die Entdeckung der gerinnungshemmenden Wirkung eines anderen Naturstoffs. Die Amerikaner Jay Maclean, William Howell und Emmet Holt vom John-Hopkins-Krankenhaus in Baltimore haben in den Jahren 1916 bis 1918 den Leberextrakt Heparin zur Vermeidung einer Blutgerinnung vorgestellt.1,2 Die erste Erwähnung des Begriffs „Heparin“ geht auf John Howell selbst zurück. Er leitete den Begriff vom altgriechischen „Hepar (ŋπαρ)“ für Leber her, weil es in erster Linie aus Lebern isoliert werden konnte. Aber auch Muskelfleisch und Lungengewebe enthalten große Mengen an Heparin. Howell konnte auch die chemische Zusammensetzung des Heparins als ein schwefelhaltiges, langkettiges Zuckermolekül aufklären, dieses aufreinigen und zeigen, wie man es aus Leberfragmenten gewinnen konnte. Wir kennen es heute als stark negativ geladenes Glukosaminoglukan (GAG). Abbildung 1 zeigt den Grundbaustein des Moleküls.

Das heute als Medikament eingesetzte Heparin wird großtechnisch aus Schweinedarm-Mukosa oder Rinderlunge hergestellt. Zum weltweit dominanten Hersteller und Lieferanten von Heparin hat sich inzwischen China entwickelt. Gezielt hergestellte Verunreinigungen von Heparin mit einem übersulfatierten Chondroitin-Sulfat durch kriminelle Banden zur Erhöhung des Profits haben 2008 zu mehreren Todesfällen in Europa und den USA geführt.3,4 Demnach steht das Problem der Verunreinigungen von Naturstoffen auch heute noch auf der Tagesordnung.

Wirkmechanismen von Heparin

Neben der Wirkung in der Blutgerinnung sind viele andere Wirkmechanismen von Heparin bekannt. Darunter fallen die Aktivierung von Parathormon (PTH), eine Wechselwirkung mit dem Komplementsystem, der Schutz gegen toxische Stoffe wie z.B. Schlangengift, eine Hemmung des Wachstums von Fibroblasten (wichtig in der Wundheilung), die Prävention und Reduktion der Lipämie. Heparin ist auch als Entzündungshemmer bekannt. In seiner Gegenwart gelingt die Reduktion der Freisetzung von Zytokinen wie Interleukin-1 und Interleukin-6. Dies ist sicher ein besonderer Vorteil für seine Anwendung in der Dialyse, bei der im Verlauf der Gefäßpunktion offene Wunden auftreten. Die in der Dialyse gerne diskutierte Reduktion der Heparindosis ist daher zumindest aus letzterem Grund in Frage und auf den Einzelfall bezogenen Prüfstand zu stellen.

Mitwirkung bei der Gerinnungshemmung

Die klinisch relevante Eigenschaft von Heparin besteht in seiner Mitwirkung bei der Gerinnungshemmung. Sie beruht auf einer beschleunigten Wechselwirkung mit dem im Blut vorhandenen Inhibitor der Blutgerinnung Anti-Thrombin III (AT III). Enzyme des Gerinnungssystems wie der Gerinnungsfaktor X (Thrombokinase) und Thrombin werden durch AT III im Blutstrom deaktiviert, so dass letztendlich weniger Fibrin entstehen kann.5,6 Unter physiologischen Bedingungen ist die Geschwindigkeit, mit der Thrombin durch Anti-Thrombin III in einem Komplex gebunden und damit unschädlich gemacht wird, allerdings sehr langsam. In Gegenwart von Heparin wird diese Reaktion jedoch um das etwa 1.000fache beschleunigt.

Der Mechanismus dazu unterscheidet drei Schritte: In einem ersten Schritt bindet Heparin an AT III. Danach reagiert das aktive Zentrum von Thrombin mit der Arginin-Bindungsstelle des Komplexes AT III/Heparin zu einem 3-Partner-Komplex, wodurch die Aktivität von Thrombin bereits reduziert wird. Im dritten Schritt löst sich Heparin von diesem 3-Partner-Komplex und steht für weiteres freies AT III bereit. Dieser Prozess findet so lange statt, bis alles Heparin verbraucht oder kein Heparin wegen seiner relativ kurzen Halbwertszeit mehr zur Verfügung steht (Abbildung 2). Die AT III/Thrombin-Komplexe werden nach Abspaltung des Heparins über das retikuloendotheliale System eliminiert.

Abb. 1  Das Polysaccharid Heparin ist eine körpereigene Substanz. Es wird üblicherweise aus tierischem Gewebe isoliert. Als zentraler Baustein von Heparin gilt ein sulfatiertes, stark negativ geladenes Glukosaminoglukan (GAG). Wegen seiner zahlreichen sauren Gruppen (mit negativen Ladungen) zählt Heparin zu den starken physiologischen Säuren. In der klinischen Anwendung wird es als Natriumsalz eingesetzt. Sein Molekulargewicht reicht von 3.000 bis 37.000. Das Standardheparin wird deshalb wegen seiner beträchtlichen Variabilität und undefinierten Kettenlänge auch als „unfraktioniertes Heparin“ bezeichnet.

Unfraktioniertes Heparin hat nach intravenöser Gabe nur eine kurze Halbwertszeit. Sie liegt zwischen 30 und 150 Minuten. Dies kommt der Anwendung in der Dialysetherapie sehr entgegen, wenn man gegen Ende der Dialyse die Heparin-Dosis reduziert. Schon Anfang der 1980er Jahre fand man heraus, dass im langkettigen, unfraktionierten Heparin nur ganz wenige Zuckerketten mit AT III reagieren. Diese Anteile werden als „high affinity“-Heparin bezeichnet. Sie sind in Abbildung 2 rot markiert. Die Frage stellte sich schnell: Welche Bestandteile des unfraktionierten Heparins sind für die Reaktionen mit AT III verantwortlich und aus wie vielen Zuckermolekülen muss ein Heparin mindestens bestehen, um mit AT III reagieren zu können? Inzwischen weiß man, dass dazu eine Kette von fünf Zuckermolekülen erforderlich ist (rot markiert in Abb. 2). Dies hat zur Entwicklung der sogenannten niedermolekularen Heparine mit einem mittleren Molekulargewicht von 5.000 geführt (low-molecular-weight heparin)7,8.

Abb. 2 Drei Schritte bestimmen die Aktivität von Heparin als Katalysator in der Gerinnungshemmung: 1. Bindung von Heparin an das relativ träge Anti-Thrombin III (AT III)-Molekül (A). 2. Das so entstandene und aktivierte Heparin/AT III-Assoziat bindet den Gerinnungsfaktor Thrombin zu einem 3-Partner-Komplex (B). 3. Irreversible Änderung der 3D-Struktur von AT III, Trennung des AT III/Thrombin-Komplexes von Heparin und Abbau des AT III/Thrombin-Komplexes im retikuloendothelialen System (C). Abgetrenntes Heparin steht für weitere Bindungen an freies AT III zur Verfügung. Die rot markierten Zuckermoleküle des Heparins stellen die hochaktiven („high-affinity“) Bindungsstellen zwischen Heparin und Anti-Thrombin III dar.

Fazit

Heparin ist im eigentlichen Sinn kein Antikoagulans. Es ist als Katalysator anzusehen, der die Reaktionsgeschwindigkeit, mit der AT III den Gerinnungsfaktor Thrombin bindet, um das 1.000fache erhöht. Gerinnungsproteine wie Thrombin und Faktor Xa werden damit effizient und schnell dem Blutkreislauf entzogen.

Literatur:

  1. McLean J: The thromboplastic action of cephalin. Am J Physiol, 41:250-257 (1916).
  2. Howell W and Holt E: Two new factors in blood coagulation – heparin and pro-antithrombin. Am J Physiol, 47:328-341 (1918).
  3. Kishimoto T et al.: Contaminated heparin associated with adverse clinical events and activation of the contact system. New Engl J Med, 358:2457-67 (2008).
  4. Li B et al.: Oversulfated chondroitin sulfate interaction with heparin-binding proteins: New insights into adverse reactions from contaminated heparins. Biochem Pharmacol, 78:292-300 (2009).
  5. Liu C and Chang J: The heparin binding site of human antithrombin III. J Biol Chem, 262:17356-17361 (1987).
  6. Rosenberg R and Damus P: The purification and mechanism of action of human antithrombin-heparin cofactor. J Biol Chem, 248:6490-6505 (1973).
  7. Holmer E et al.: The molecular-weight dependence of the rate-enhancing effect of heparin on the inhibition of thrombin, Factor Xa, Factor IXa, Factor XIa, Factor XIIa and kallikrein by antithrombin. Biochem. J, 193:395-400 (1981).
  8. Choay J et al.: A synthetic pentasaccharide with high affinity for antithrombin III and eliciting high anti-factor Xa activity. Biochem Biophys Res Commun, 116:492-499 (1983).
[mashshare]