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Apherese

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Einige pleotrope Effekte der Lipo­protein­apherese

Reduktion des kardio­vaskulären Risikos

Seit Mitte der 1980er Jahre (d.h. noch in der „Prä-Statin-Ära“), als die ersten extrakorporalen Verfahren zur Elimination der atherogenen Lipoproteine entwickelt worden sind, hat sich die Lipoproteinapherese (LA) als effektivste lipidsenkende Therapie international durchgesetzt. Die LA ermöglicht eine im Durchschnitt 70%ige Absenkung von LDL-Cholesterin (LDL-C) und /oder Lipoprotein(a) [Lp(a)] nach einer Sitzung.1 Daher kommt es auch längerfristig unter regelmäßigen Behandlungen zu einer wesentlichen Verringerung der Lipidplasmaspiegel gegenüber den unbehandelten Ausgangswerten. Daraus ergibt sich eine deutliche Reduktion von kardiovaskulärem Risiko in den Fällen, bei denen unter einer maximal tolerierbaren Medikation (Statine, Ezetimib, Fibrate, Gallensäurebinder) die Lipid-Zielwerte für die Hochrisikopatienten nicht erreicht werden konnten.

Positiver Effekt von LA auf kardiovaskuläre Erkrankungen

Seit mehr als 20 Jahren zeigen zahlreiche Studien eine signifikante Absenkung der Inzidenz vor allem von Herzinfarkten, aber auch von Verschlüssen an Carotiden sowie Beinarterien unter wöchentlichen LA-Sitzungen.2,3 Dabei ergaben koronarangiographisch kontrollierte Studien nicht nur das Aufhalten, sondern auch die Regression der Atherosklerose in den Herzkranzgefäßen.4

Von besonderer Bedeutung ist die Apherese für die Patienten mit massiv erhöhtem Plasmaspiegel von Lp(a), der einen unabhängigen atherogenen Risikofaktor darstellt. Umfassende epidemiologische Daten zeigen hohe Inzidenzraten von koronarer Herzkrankheit,5 Schlaganfällen,6 PAVK7 sowie Aortenklappenstenose8 bei Personen mit Hyperlipoprotein(a)ämie. Der Lp(a)-Spiegel ist weder diätetisch noch medikamentös beeinflussbar, so dass seine ausreichende Absenkung zurzeit nur mittels einer extrakorporalen Therapie möglich ist. Auch hier zeigten retro-9 sowie in letzten Jahren prospektive10 (darunter mit intravaskulärem Ultraschall kontrollierten11) Studien eine deutliche Reduktion von atherosklerotischen Komplikationen in allen Gefäßregionen, was unter anderem durch eine Rückbildung der artheriosklerotischen Plaques bedingt war.

Im Bereich Lipoproteinapherese und extrakorporale Verfahren am Uniklinikum Dresden werden zurzeit 105 Patienten mit sechs Aphereseverfahren behandelt, so dass in diesem Review auch die Daten unserer 25-jährigen Erfahrung berücksichtigt werden.

Anfuehrungszeichen

Verbesserung von hämorheologischen Parametern, C-reaktives Protein, Cytokinen und FABP4 kann die Entstehung kardiovaskulärer Ereignisse beeinflussen.

 

Pleotrope Effekte der Lipoproteinapherese

Die traditionelle Bestimmung der Lipoproteinwerte unter LA ist für eine umfassende Einschätzung ihrer Effekte auf die Vorbeugung von atherosklerotischen Komplikationen nicht ausreichend. Auch viele andere Risikofaktoren können von einer extrakorporalen Therapie beeinflusst werden.

Das betrifft vor allem die für die Pathogenese der akuten kardiovaskulären Ereignisse wichtige Verbesserung der hämorheologischen Parameter. Dazu zählen Vollblut- und Plasmaviskosität, Erythrozytenaggregation und besonders die Fibrinogenabsenkung, die über 50% nach einer Apheresesitzung erreichen kann.12 Bei der Untersuchung des Einflusses auf das Koagulationssystem ist aber noch die Berücksichigung der verwendeten Antikoagulantien (Heparin und/oder Zitrat) für die Behandlung notwendig.

Der gut bekannte Entzündungsparameter C-reaktives Protein sowie die Cytokine spielen besonders bei Patienten mit schweren genetisch bedingten Hypercholesterinämien eine wesentliche Rolle in der Atherogenese und können unter regelmäßiger Apheresetherapie signifikant gesenkt werden.13,14

In mehreren Apherese-Studien wurde über die 74%ige Senkung von asymmetrischem Dimethylarginin, das mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert ist, berichtet.15

Die jüngsten Forschungen ergaben die wichtige Rolle des fettsäure-bindenden Proteins (FABP4) in der Atherogenese sowie in der Entwicklung von Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz.16 Wir beobachteten eine 23%ige Reduktion dieses Parameters nach einer einzelnen Apheresesitzung, die unabhängig von seinen Ausgangswerten sowie Lipoprotein-Senkungsraten war.17

Außer reinen Laboranalysen ergaben die unter LA in unserem Zentrum in Kooperation mit den neurologischen Kollegen durchgeführten instrumentalen Untersuchungen eine Besserung von Netzhautgefäßfunktionen, die im Rahmen der Hyperlipoproteinämien gestört war.18

Anfuehrungszeichen

Oxidativer Stress wird bevorzugt durch Lp(a) induziert und kann durch LA reduziert werden.

 

Der langfristige Effekt von Lipoproteinapherese auf die Parameter des oxidativen Stresses

Die im Rahmen des oxidativen Stresses entstehenden reaktiven Sauerstoffspezies sind aktiv am Alterungsprozess, an der Entwicklung von Krebs, an autoimmunen, rheumatischen, neurodegenerativen sowie zahlreichen anderen akuten als auch an chronischen Erkrankungen beteiligt.19,20 Der Angriff freier Radikale auf ungesättigte Fettsäuren trägt zur Entstehung von Artherosklerose bei. Mehrere Studiendaten sprechen für eine Rolle des Lp(a) bei der Induktion von oxidativem Stress in der Gefäßwand, was seine starke atherogene Wirkung teilweise erklären kann.21

Um den Einfluss der LA auf diese gefährliche Stoffwechsellage zu untersuchen, haben wir 16 Personen mit schweren Hyperlipoproteinämien in eine Studie eingeschlossen.22 Sieben Patienten erhielten wöchentlich eine Lipidfiltration (LF) und neun eine Adsorption mit Dextransulfat (DSA). Wir beobachteten den Verlauf von Parametern des oxidativen Stresses über 80 hintereinander folgende Apheresesitzungen (Abb. 1).

Graphische Darstellung

Abb. 1 Die Größenänderungen der zirkulierenden oxidativen sowie antioxidativen Parameter22
Die hellblauen (Lipidfiltration) sowie dunkelblauen (Adsorption mit Dextransulfat) Säulen bezeichnen die Mittelwerte (± Standardfehler) der prozentuellen Größenänderungen von zirkulierenden oxidativen sowie antioxidativen Parameter, die gleich vor und nach der 80. Apheresesitzung gemessen wurden. Die Daten wurden mittels ANOVA (Varianzanalyse) analysiert.

NOX: stimulierte NADPH-oxidase-Aktivität
MPO: stimulierte Myeloperoxidase-Aktivität
COR: zirkulierende opsoninrezeptor-abhängige Aktivität
oxLDL: Konzentration oxidierter LDL im Serum
antioxLDL: Konzentration von Antikörpern gegen oxLDL im Serum

 

Unter DSA fiel im Gegensatz zum anderen Verfahren die Phagozytenanzahl im Blut ab, was eine niedrigere Produktion von reaktiven Sauestoffspezies (Saurstoffradikalen) zur Folge hatte. Wir führen dieses Ergebnis auf das Vollblutverfahren mit DSA zurück, weil dabei keine Plasmaseparation erfolgt und somit eine Phagozytenaktivierung vermieden werden kann.

Die anderen wichtigen Parameter des oxidativen Stresses – oxidierte LDL (oxLDL) und Antikörper gegen oxidierte LDL (antioxLDL) wurden auch signifikant ausgeprägter mit DSA (-68% für oxLDL und -38,6% für antioxLDL) als mit LF bei den Sitzungen 1 und 40 gesenkt. Allerdings unterschieden sich die längerfristigen Effekte (Sitzung 80) beider Aphereseverfahren nicht.

Der deutliche Einfluss der Lipoproteinapherese auf oxidativen Stress wird unter anderem durch die wesentliche Absenkung des Lp(a) verursacht. Einige Studien zeigten als Fähigkeit von Lp(a), die Produktion der reaktiven Sauerstoffspezies sowie die Stimulierung von Apoptosis in der menschlichen Nabelschnurvene.23 Des Weiteren enthält das Lp(a) die proinflammatorischen oxidierten Phospholipide. Unsere vorige Vergleichsanalyse aller LA-Verfahren zeigte DSA als die potenteste Lp(a)-senkende Therapie,24 was auch mit der o.g. Ergebnisdifferenz in zwei Studiengruppen vereinbar war.

Der Einfluss der Lipoproteinapherese auf die Eiweiß-Serumspiegel

Die erste extrakorporale Elimination der atherogenen Lipoproteine erfolgte 1967 mittels Plasmaaustausch.25 Obwohl dieses Verfahren mit einem merkbaren Eiweißverlust einhergeht, wird es noch immer in einigen Ländern eingesetzt. Die Protein-Substitution erfolgt üblicherweise mit Albumin und ist somit inkomplett und nicht ganz ungefährlich, weil es hier um die Gabe eines fremden Eiweißes geht.

Die Wirkung der LA auf den Proteingehalt haben wir bei 75 Patienten mit schweren Hypercholesterinämien und/oder erhöhtem Lp(a) untersucht.26 22 Personen wurden mit LF und MONET (neue extrakorporale Behandlung mit optimierter Membranfiltration), 16 mit DALI (direkte Adsorption der Lipoproteine), 14 mit Vollblut-DSA, 12 mit HELP und 11 mit Immunadsorption wöchentlich therapiert.

Bei allen Patienten wurde eine Absenkung von Gesamteiweiß und Albumin nach einer Apheresesitzung registriert. Dabei waren die Reduktionsraten unter den Vollblutverfahren, besonders bei Vollblut-DSA, am niedrigsten (Abb. 2).

Graphische Darstellung

Abb. 2 Reduktionsraten der Gesamteiweißserumspiegel unter verschiedenen Lipoproteinapherese-Verfahren26
Die blauen Säulen bezeichnen die Mittelwerte (± Standardabweichung) der prozentuellen Absenkung von Gesamteiweißserumspiegeln gleich nach einer Apheresesitzung. Die mittels ANOVA erfolgte Datenanalyse ergab die statistische Differenz mit p. 0,000 zwischen den folgenden Subgruppen: HELP und LipoD; DALI und LF und MONET; LipoD und LF und MONET.

HELP: heparin-induzierte extrakorporale LDL-Präzipitation
Ther LDL: Therasorb LDL (Immunadsorption)
DALI: direkte Adsorption der Lipoproteine
LF: Lipidfiltration
LipoD: Liposorber D (Vollblut-DSA: Adsorption mit Dextransulfat)
MONET (neue extrakorporale Behandlung mit optimierter Membranfiltration)

 

Der Albumin-Verlust während der Apheresis ist bei der Bildung von Ödemen teilweise beteiligt. Vor allem für Patienten mit Herz- sowie Niereninsuffizienz ist dies ungünstig. Jedoch war die Absenkung von Beta-Globuline unter Vollblutverfahren höher als in anderen Studiengruppen.

Die Absenkung von Gamma-Globulinen, darunter von Immunoglobulin M (Abb. 3), war minimal unter Vollblut-DSA und HELP (unter 15%) und maximal bei LF und MONET (bis auf 45% unter LF), was besonders für immunsupprimierte Patienten relevant sein könnte. Andererseits wird die selektive Elimination von Immunoglobulin M zur Vorbereitung der Rezipienten für eine ABO-inkompatible Nierentransplantation oder Desensibilisierung eingesetzt.27,28

Die deutliche Absenkung von Fibrinogen (über 50%) unter HELP ist bekannt29 und hat sich in unserer Studie bestätigt.

Ein nicht selten auftretender Eisenmangel unter regelmäßiger extrakorporaler Behandlung entsteht teilweise durch den Verlust von Ferritin und Transferrin.30 Hier zeigten sich am besten die Vollblutverfahren, besonders Vollblut-DSA mit einer Ferritinabsenkung von 5% nach einer einzelnen Sitzung.

Graphische Darstellung

Ab.b 3 Reduktionsraten der Serumspiegel von Immunoglobulin M unter verschiedenen Lipoproteinapherese-Verfahren26
Die blauen Säulen bezeichnen die Mittelwerte (± Standardabweichung) der prozentuellen Absenkung von Immunoglobulin M-Serumspiegeln gleich nach einer Apheresesitzung. Die Daten der Subgruppen LF und MONET unterschieden sich signifikant von anderen vier Subgruppen (ANOVA, p. 0,000)

 

Fazit

  1. Neben der deutlichen Absenkung der Plasmaspiegel von LDL-C und Lp(a) beeinflussen die heutzutage verfügbaren LA-Verfahren viele andere Faktoren, wodurch eine wesentliche Reduktion des kardiovaskulären Risikos bedingt ist.
  2. Die Aktivität von oxidativem Stress, der an Entstehung vieler pathologischer Prozesse beteiligt ist, kann vor allem durch das Vollblut-DSA-Verfahren mit starker Absenkung des Lp(a) und in geringerem Ausmaß durch LF gehemmt werden.
  3. Alle LA-Verfahren führen zu einem Eiweißverlust, was aber in jedem einzelnen Fall speziell betrachtet werden muss:
  • die kleinsten Absenkungsraten von Gesamtprotein sowie Albumin ergeben die Vollblutverfahren, besonders Vollblut-DSA,
  • HELP ist für seine deutliche Reduktion des Fibrinogens bekannt,
  • die Gammaglobulin-Serumspiegel werden am wenigsten durch DSA und HELP beeinflusst; allerdings kann der deutliche Abfall von Immunglobulin M unter LF bei besonderen therapeutischen Ansätzen eingesetzt werden,
  • die für die Entstehung eines Eisenmangels verantwortliche Ferritinabsenkung ist am wenigsten unter Vollblut-DSA ausgeprägt.

Anfuehrungszeichen

Veränderung des Eiweiß-Serumspiegels unter LA kann förderlich bzw. nachteilig für den Patienten sein.

Literatur:

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  3. Tsuchida H et al., Int Angiol. 2006 Sep;25(3):287-92.
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Dieser Artikel wurde mit freundlicher Unterstützung der Fa. Kaneka Pharma Europe N.V. erstellt.

 

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